Adagrasib chez les patients atteints d’un CBNPC avec mutation KRASG12C : KRYSTAL une étude de phase I.

Nous avons commenté sur ce site une étude clinique démontrant une activité importante du sotorasib, un inhibiteur spécifique de la mutation G12C qui représente 50% des mutations KRAS observées dans les cancers bronchiques non à petites cellules (cliquer ici). L’adagrasib est également une petite molécule inhibant KRAS^G12C . Cette molécule a une bonne biodisponibilité par voie orale, une bonne distribution tissulaire, avec notamment une pénétration dans le système nerveux central. L’étude dont nous commentons les résultats ici rapporte les résultats d’une étude de phase I/IB évaluant la toxicité et l’efficacité de ce traitement chez les patients présentant des tumeurs solides pulmonaires et digestives avec mutation  KRAS^G12C . 

La première partie a comporté deux études consécutives de phase I d’escalade de doses à partir d’une dose initiale de150mg/j, puis par palier de 300, 600 ou 1200mg une fois par jour ou 600 mg deux fois par jour. La dose maxima tolérée était définie par une probabilité que survienne une toxicité dose limitante chez 30% des patients durant le premier cycle. 

Pour être éligibles à cette étude les patients devaient avoir au moins 18 ans et un cancer non résécable avancé avec une mutation KRAS^G12C tissulaire ou sur l’ADN circulant. Ils devaient avoir un PS ≤ 1 et pouvaient avoir reçu plusieurs lignes de traitement antérieurement. La présence de métastases cérébrales « actives » ou de métastases méningée était un facteur d’exclusion.

Au total 25 patients ont été inclus et ont reçu au moins une dose d’adagrasib. Ils ont eu une durée médiane de suivi de 22,8 mois. Dix étaient des hommes et 15 des femmes. Seulement un patient était d’origine asiatique. Le PS était à 0 et 1 respectivement chez 12 et 13 patients. Sept patients  étaient non-fumeurs et 18 anciens fumeurs. Il n’y avait aucun fumeur. La plupart des patients avaient un cancer bronchique non à petites cellules (n=18), les autres avaient un cancer digestif (colorectal, n=4, de l'appendice n=2 ou  du duodénum n=1). Les stades tumoraux étaient principalement des stades IV (n=23) . Enfin, le nombre médian de traitements antérieurs des cancers bronchiques non à petites cellules était de 3 (0-8). 

Dix patients ont été enrôlés dans la 1ére étude de phase I, 1 dans chacun des 4 niveaux de doses indiqués plus haut et 6 dans le niveau de doses à 600 mg 2 fois/jour. Sept ont été enrôlés dans une deuxième cohorte à 600 mg 2 fois/jour. Enfin dans l’étude de phase Ib,  1 patient a été enrôlé à 600 mg et 7 à 600 mg 2 fois/jour. 

Toxicité

Aucune toxicité dose limitante n’a été observée pour les 3 premiers niveaux de doses (150, 300 et 600 mg/j). En revanche le patient qui a reçu 1200 mg en une seule prise a eu des vomissements immédiats de sorte que la dose recommandée a été de 600 mg matin et soir sans que la dose maxima tolérée n’ait été clairement définie. 

Vingt-trois patients (92%) ont eu au moins un évènement secondaire rapporté au traitement et celui-ci était de grade 3 ou 4 chez 9 patients. Il s’agissait principalement de nausées (76%), diarrhée (72%), vomissements (48%), et fatigue (40%).  Un patient présentant une pneumopathie radique antérieure a présenté une pneumopathie de grade 5 liée au traitement. Treize patients ont interrompu leur traitement pour l’un de ces évènements secondaires, le plus souvent pour nausées, diarrhées, vomissements et fatigue dans le groupe des patients qui recevaient 600 mg matin et soir.

Efficacité

L’efficacité rapportée est celle définie par les investigateurs chez les 20 malades ayant reçu la dose de 600 milligrammes deux fois par jour. Parmi ces derniers, 16 avaient un cancer bronchique non à petites cellules et 4 un cancer digestif : A la date prévue de l’évaluation 15/16 des malades atteints de cancer bronchique non à petites cellules étaient évaluables pour la réponse ; le taux de réponse confirmée était de 53,3 % et la durée médiane de réponse de 16,4 mois. A noter que deux réponses ont été constatées  lors du dernier cycle chez les patients qui recevaient le traitement depuis plus de 10 mois. Chez ces malades,  la survie sans progression médiane était de 11,1 mois et les taux de PFS  à 6 et 12 mois étaient respectivement de 64,3 et 50 %. La durée médiane de survie n’était pas atteinte et les taux de survie   à 6 et 12 mois étaient respectivement de 73,3 et 66,7%. 

Sur la base de ces résultats, plusieurs études sont en cours notamment deux étude de phase III,   KRYSTAL-12 comparant  l’adagrasib au docetaxel en deuxième ligne  et  KRYSTAL-10 comparant  en deuxième ligne également  l’adagrasib associé au cetuximab à la chimiothérapie.